高純水的應用——制藥用水技術(shù)方案

制藥用水技術(shù)方案 Purified Water and Water for Injection Treatment System 

一、概述
    水是藥物生產(chǎn)中用量最大、使用最廣的一種基本原料，用于生產(chǎn)過(guò)程及藥物制劑的制備，制藥用水是制藥業(yè)的生命線(xiàn)。
    隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，有關(guān)制藥用水的制備技術(shù)也發(fā)生了革命性的改變。在世界許多發(fā)達國家如美國，注射用水(Water for Injection WFI)必須由蒸餾工藝制備這一局限早已被突破，技術(shù)更先進(jìn)、更節能、品質(zhì)更穩定可靠的高純水(Highly Purified Water HPW)及其制備工藝早在1975年已經(jīng)得到正式確認(美國藥典第19版:USP19)?，F在，美國藥典已經(jīng)在其連續7個(gè)版本中明確確認了反滲透(RO)為基礎的HPW工藝可以作為制取注射用水的法定工藝，并且，歷經(jīng)數十年的醫藥實(shí)踐，HPW注射用水生產(chǎn)技術(shù)被證明是最先進(jìn)、可靠的方法之一，以至于在美國的藥物專(zhuān)利25條中，反滲透方法是最常用的注射用水生產(chǎn)工藝。由于HPW符合甚至超過(guò)WFI的各項理化參數指標，自2002年6月起正式被歐洲認可為第三水質(zhì)級別。今天，以RO為基礎的HPW已經(jīng)為代表醫藥先進(jìn)技術(shù)的世界主要發(fā)達國家所確認，成為醫用純化水的標準制備方法之一。

    在與國際接軌過(guò)程中我國藥典亦對醫藥用水的法定制備方法進(jìn)行了重新定義。中國藥典（2000年版）中所收載的制藥用水，較以往有很大進(jìn)步，因其使用的范圍不同而分為純化水、注射用水及滅菌注射用水，首次將過(guò)去的蒸餾水改為純化水，并且對純化水具體定義為“純化水為采用蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水”，實(shí)際上放棄了對生產(chǎn)工藝“必須為蒸餾法”的限定，為相關(guān)企業(yè)采用國際上廣為流行的反滲透HPW方法制備純化水奠定了法理基礎。更為重要的是，新的國家藥典將注射用水定義為“純化水經(jīng)蒸餾所得的水”，從而使RO技術(shù)進(jìn)入注射用水制備過(guò)程成為可能。2000年版國家藥典在制約用水技術(shù)上朝國際先進(jìn)領(lǐng)域邁進(jìn)了一大步。

    與傳統的蒸餾法相比較，以反滲透法為基礎的聯(lián)合了最新電去離子(EDI)技術(shù)的新工藝具有明顯的優(yōu)越性和先進(jìn)性。

    1.高效節能。蒸餾法系歷史最為悠久的醫藥用水制備工藝，主要有多級蒸餾、高壓分級蒸餾和離心凈化蒸餾幾種工藝。所有蒸餾方法均在120°C高溫狀態(tài)下進(jìn)行，所以可以得到完全無(wú)菌的水。因此，運行當中能源的消耗相當大；同時(shí)，因為溫度較高，所有設備組成部分必須耐受高溫沖擊，設備的造價(jià)及維護費用高昂。HPW工藝采用非常成熟的反滲透技術(shù)，結合高效臭氧消毒方法，整個(gè)系統工作于常溫、低壓狀態(tài)，設備投資省，運行維護費用低，可靠節能：膜處理法的運行成本僅為蒸餾方法的12-15%，非常經(jīng)濟，極具競爭力。

    2.穩定可靠。隨著(zhù)工業(yè)化進(jìn)程的不斷加快，大量而成份復雜的廢物排放使世界范圍的污染變得日益嚴重，其中水資源的污染較之以往更加嚴峻。易揮發(fā)有機污染物因其沸點(diǎn)大都低于水的汽化溫度，如不加處理，蒸餾過(guò)程中極易進(jìn)入產(chǎn)成水中，單純蒸餾方法無(wú)法將其有效去除，必須倚重活性碳吸附等過(guò)濾辦法，增加了系統和水質(zhì)的不穩定性。膜法工藝采用多介質(zhì)過(guò)濾器進(jìn)行預處理；反滲透膜的微孔透過(guò)式工作原理保證了去除水體中所有較大的離子、分子，可以輕松去除分子直徑更大的易揮發(fā)有機污染物質(zhì)，從根本上保證有機物指標達到藥典規定指標。

    3.先進(jìn)環(huán)保。膜法聯(lián)合工藝替代傳統純蒸餾方法已經(jīng)成為當今世界醫藥用水生產(chǎn)技術(shù)的主流。近年來(lái)代表制藥用水制備工藝最高技術(shù)水平的連續電去離子技術(shù)(Continuous Electrodeionization CEDI)的出現，促使醫藥用水制備工藝摒棄伴生廢酸、廢堿污染的傳統離子交換技術(shù)，令系統實(shí)現全自動(dòng)計算機控制，連續生產(chǎn)，安全無(wú)污染。CEDI技術(shù)的根本是傳統離子交換和電滲析技術(shù)的巧妙結合：在電場(chǎng)作用下，陰、陽(yáng)離子交換樹(shù)脂中的離子產(chǎn)生定向遷移，遷移后的離子空穴由水中的陰、陽(yáng)離子填充，從而在陰陽(yáng)離子移向離子滲透膜的同時(shí)實(shí)現了樹(shù)脂的拋光再生；穿越選擇性滲透膜后的離子將被截留在稱(chēng)為“濃水室”的通道內并隨“濃水”一起被排放。CEDI系統的樹(shù)脂使用量?jì)H為傳統混床的5%，經(jīng)濟高效。同時(shí)，由于大部分溶解于水中的氣體如二氧化碳等都呈弱電性，CEDI可以對其進(jìn)行有效去除；特別是對醫藥用水影響較大的革蘭陰性菌帶有負電荷，將被吸附于陽(yáng)離子交換樹(shù)脂表面，從而處于水解作用最活躍區域，被徹底殺滅。

    德國普羅名特公司做為一個(gè)專(zhuān)業(yè)水處理設備研發(fā)與制造的跨國集團，在水處理領(lǐng)域，特別是各種工藝用水設備制造領(lǐng)域享有盛譽(yù)，一直致力于醫藥工藝用水設備與技術(shù)的應用研究與創(chuàng )新，在該領(lǐng)域居于領(lǐng)先地位。

    普羅名特的設備秉承德國制造技術(shù)先進(jìn)、嚴謹的風(fēng)格，根據不同的原水進(jìn)水水質(zhì)情況和最終用水的水質(zhì)標準的不同，采用經(jīng)過(guò)合理設計的功能模塊進(jìn)行集成、組合，來(lái)滿(mǎn)足最終用戶(hù)的不同需求。
二、原水水質(zhì)
    普羅名特制藥用水的設備適用于進(jìn)水水質(zhì)要求為符合中華人民共和國國家標準GB5749-85《生活飲用水衛生標準》的原水，可以是市政自來(lái)水或滿(mǎn)足要求的其它水源。
三、制藥工藝用水分類(lèi)和水質(zhì)標準
    普羅名特的制藥水制備系統遵循模塊化設計理念，以預處理、氧化消毒、多介質(zhì)過(guò)濾、RO反滲透、UV消毒、EDI連續去離子和儲存外輸等功能單元為基礎，在設計、制造、調試過(guò)程中將普羅名特先進(jìn)的技術(shù)、精湛的工藝和嚴格的質(zhì)量控制貫徹到每個(gè)功能單元；最終產(chǎn)水裝置根據其用水標準的不同，經(jīng)由各功能模塊優(yōu)化組合而成，從而保證了整個(gè)系統的高性能與高質(zhì)量，使產(chǎn)成水完全達到或超過(guò)純化水和注射用水的水質(zhì)標準。
    醫療過(guò)程用水的主體為純化水和注射用水，其用途和水質(zhì)要求在國家藥典中有嚴格規定，參見(jiàn)表1、2、3。 
表1：工藝用水分類(lèi)
水質(zhì)類(lèi)別 用    途 水質(zhì)要求
飲用水 1.制備純化水的水源
2.口服劑瓶子初洗
3.設備、容器的初洗
4.中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取  應符合生活飲用水衛生標準（GB5749－85）
純化水 1.制備注射用水（純蒸汽）的水源
2.非無(wú)菌藥品直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水
3.注射劑、無(wú)菌藥品瓶子的初洗
4.非無(wú)菌藥品的配料
5.非無(wú)菌藥品原料精制 應符合中國藥典標準
注射用水 1.無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水
2.注射劑、無(wú)菌沖洗劑配料
3.無(wú)菌原料藥精制
4.無(wú)菌原料藥直接接觸無(wú)菌原料的包裝材料的最后洗滌用水 應符合中國藥典標準
 
 
表2：純化水水質(zhì)標準：
項 目 中國藥典（2000年版） 歐洲藥典（2000年增補版）① 美國藥典（第24版）②
來(lái)源 本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得 由符合法定標準的飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換或其他適宜方法制得 由符合美國環(huán)境保護協(xié)會(huì )或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)適宜方法制得
性狀 無(wú)色澄明液體，無(wú)臭、無(wú)味 無(wú)色澄明液體，無(wú)臭、無(wú)味  －
酸堿度pH 符合規定  －  －
氨 0.3μg/ml  －  －
氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物 符合規定  －  －
硝酸鹽 0.06μg/ml 0.2μg/ml  －
重金屬 0.5μg/ml 0.1μg/ml  －
鋁鹽 － 生產(chǎn)滲析液時(shí)需控制此項目  －
易氧化物 符合規定 符合規定  －
總有機碳  － 0.5mg/L 0.5mg/L
電導率  － 4.3μS/cm(20℃) 符合規定
細菌內毒素  － 0.25E.U./ml  －
無(wú)菌檢查  －  － 符合規定（用于制備無(wú)菌制劑時(shí)控制）
微生物超標糾正標準③  － 100個(gè)/ml 100個(gè)/ml
 
 
 
表3：注射用水標準
項 目 中國藥典（2000年版） 歐洲藥典（2000年增補版）① 美國藥典（第24版）②
來(lái)源 本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水 為符合法定標準的飲用水或純化水經(jīng)適當方法蒸餾而得 由符合美國環(huán)境保護協(xié)會(huì )或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得
性狀 無(wú)色澄明，無(wú)臭、無(wú)味 無(wú)色澄明，無(wú)臭、無(wú)味  －
pH 5.0-7.0  －  －
氨 0.2μg/ml  －  －
氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物 符合規定  －  －
硝酸鹽 0.06μg/ml 0.2μg/ml  －
重金屬 0.5μg/ml 0.1μg/ml  －
鋁鹽 － 用于生產(chǎn)滲透液時(shí)需控制此項目  －
易氧化物 符合規定 符合規定  －
總有機碳  － 0.5mg/L 0.5mg/L
電導率  － 1.1μS/cm(20℃) 符合規定
細菌內毒素 0.25E.U./ml 0.25E.U./ml 0.25E.U./ml
無(wú)菌檢查  －  － 符合規定（用于制備無(wú)菌制劑時(shí)控制）
微生物超標糾正標準③  － 10個(gè)/ml 10個(gè)/ml
 
注釋?zhuān)?/span>
① 歐洲藥典中TOC和易氧化物項目，可任選一項監控。
② 美國藥典中規定：企業(yè)自用的注射用水（原料）監測TOC和電導率，商業(yè)用的注射用水應符合無(wú)菌注射用水的試驗要求。表中所列為企業(yè)自用注射用水的監測項目。
③ 微生物超標糾正標準是指微生物污染達到某一數值，表明注射用水系統已經(jīng)偏離了正常運行的條件，應采取糾偏措施，使系統回到正常的運行狀態(tài)。
四、工藝描述
    純化水、注射用水系統是由模塊化水處理設備、清洗與產(chǎn)成水存儲設備、分配泵及管網(wǎng)等組成的。以下描述為水處理系統設備為主，系統流程圖如下：
    原水水質(zhì)必須滿(mǎn)足飲用水標準。通過(guò)自來(lái)水管網(wǎng)自有壓力或經(jīng)二次加壓后待處理水進(jìn)入預處理系統，同時(shí)投加臭氧進(jìn)行氧化減低硬度及消毒滅菌，濾后水進(jìn)入帶有保安筒式過(guò)濾器的兩級RO系統，滲透水再經(jīng)過(guò)臭氧徹底消毒進(jìn)入純化水儲罐，經(jīng)過(guò)紫外線(xiàn)式殘余臭氧脫除器去除所有剩余臭氧，并進(jìn)一步消毒，由純化水外輸泵送到用水點(diǎn)，完成純化水生產(chǎn)過(guò)程。水箱中的純化水經(jīng)由外輸水泵不斷循環(huán)，并在循環(huán)過(guò)程中投加O3進(jìn)行持續消毒－去除殘余O3的作用，保證純化水水質(zhì)恒久不變。

    普羅名特注射用水采用先進(jìn)的連續電去離子深度凈化工藝。部分純化水送入后段單元，即EDI單元；在EDI單元中離子進(jìn)一步被脫除，出水在經(jīng)過(guò)精密筒式過(guò)濾器后進(jìn)入帶有蒸汽拌熱的注射用水儲罐，再由注射水外輸泵送到板式換熱器冷卻后進(jìn)入注射用水管網(wǎng)。
    純化水和注射用水均有回流到儲水箱，當用水點(diǎn)不用水時(shí)實(shí)現自循環(huán)。
    整個(gè)系統通過(guò)PLC集中控制，實(shí)現自動(dòng)運行。 
 
五、設備描述

    以產(chǎn)水量1m3/h為例進(jìn)行設備闡述。

1.預處理系統
    預處理系統通常包括石英砂過(guò)濾器，活性炭過(guò)濾器，必要時(shí)還可以采用軟化器，各設備能夠自動(dòng)進(jìn)行臭氧水反沖洗，自動(dòng)排放；輔助設備有自動(dòng)加藥系統，臭氧發(fā)生投加系統。
    其主要功能：保證在不同的進(jìn)水情況，使得二級RO系統獲得一個(gè)穩定、合格的的進(jìn)水水質(zhì)。
    預處理系統的模塊外形尺寸（L*W*Hmm）：1200mm*800mm*1800mm

2.二級RO系統
    二級RO系統主要包含保安過(guò)濾器，高壓泵，反滲透膜堆系統。
2.1 一級和二級RO的保安過(guò)濾器
    經(jīng)過(guò)預處理系統后，待處理水在經(jīng)高壓泵進(jìn)入RO膜之前,要進(jìn)入保安過(guò)濾器進(jìn)一步處理。 一段保安過(guò)濾器的過(guò)濾精度為5微米；二段RO為3微米。使得大于5微米的顆粒不至于進(jìn)入后續單元，保證為后續RO系統提供一個(gè)穩定安全的進(jìn)料水，從而起到對高壓泵和膜的安全保護。

2.2 一級和二級高壓泵系統
    入口采用低壓保護，出口采用高壓保護。高壓泵采用高效率的離心水泵。

2.3 RO膜系統
    采用美國海德能公司的TFC膜脫除原水中的鹽分，系統脫鹽率>=99.0%。

2.4 一級和二級反滲透純水沖洗系統和化學(xué)清洗系統   
    一級和二級膜堆設置沖洗和化學(xué)清洗系統。先將清洗水箱用純化水加注至預定水位。在膜系統的工作過(guò)程中，高濃度的難溶鹽和其他被截留的雜質(zhì)會(huì )在膜表面形成一濃度層，在正常工作條件下，由于濃縮鹽水的不斷沖刷，在形成沉淀或結垢之前可以流出膜表面排走。當系統故障停機時(shí)或運行中，為了防止在膜表面形成沉淀，應及時(shí)用產(chǎn)品水自動(dòng)沖洗、排擠膜內和不銹鋼管道中的濃鹽水，使膜和管道完全浸泡在產(chǎn)品水中，防止因自然滲透造成的膜損壞；沖洗還可以帶走部分污垢，形成對膜和裝置的有效保養。
    當系統運行的性能明顯下降，通過(guò)沖洗已經(jīng)不能夠恢復或接近原來(lái)的性能時(shí)，必須進(jìn)行化學(xué)清洗，按照合適的化學(xué)藥劑配方和相應的運行程序，在計算機控制下進(jìn)行。
    二級RO系統的模塊外形尺寸（L*W*Hmm）：1600mm*800mm*1800mm

3.純化水儲罐（不在設備范圍內）
    設有液位控制，同時(shí)
  ①采用316L不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理；
  ②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過(guò)濾器（呼吸器），并可以臭氧水消毒；
  ③能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒；
  ④排水閥采用不銹鋼隔膜閥；
  儲罐容積取決于實(shí)際用水工況。

4.EDI單元

4.1 輸水泵
  純化水輸送泵
  ① 采用316L不銹鋼（浸泡部分），電拋光鈍化處理；
  ② 衛生夾頭作連接件；
  ③ 潤滑劑采用純化水；
  ④ 可完全排除積水。

4.2 紫外線(xiàn)燈
   由于紫外線(xiàn)激發(fā)的255nm波長(cháng)的光強與時(shí)間成反比，要求有記錄時(shí)間的儀表和光強度儀表，其浸水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應可拆卸。

4.3 EDI單元
    經(jīng)過(guò)紫外線(xiàn)滅菌的水在加壓泵的加壓下進(jìn)入EDI系統，代表當今制藥用水最高制備工藝技術(shù)水平的是電去離子技術(shù)（Electrodeionization,EDI）。EDI技術(shù)是借助離子交換樹(shù)脂的離子交換作用以及陰陽(yáng)離子交換膜對陰、陽(yáng)離子的選擇性透過(guò)作用，在直流電場(chǎng)的作用下，實(shí)現離子定向遷移，從而完成對水的深度除鹽。由于離子交換、離子遷移及離子交換樹(shù)脂的電再生相伴發(fā)生，猶如一個(gè)邊交換邊再生的混和離子交換樹(shù)脂柱，可以連續不斷地制取高質(zhì)量的制藥用水，因而該過(guò)程又稱(chēng)連續去離子（ContinousElectrodeionization,CEDI）過(guò)程。作為一種可以連續工作的深度除鹽手段，EDI接在RO之后具有很多優(yōu)勢：RO對2價(jià)以上的離子，如Ca2＋、Mg2＋等具有很高的脫鹽率，因而可有效降低原水硬度，有利于EDI膜堆長(cháng)期穩定運行；同時(shí)有利于EDI淡室水的解離，產(chǎn)生足夠的H＋和OH－，從而實(shí)現對離子交換樹(shù)脂的電化學(xué)再生，使相當一部分樹(shù)脂處在交換－再生平衡狀態(tài)，即不必用酸、堿對樹(shù)脂進(jìn)行化學(xué)再生，且離子交換樹(shù)脂用量?jì)H相當于傳統工藝的5％，既降低了合成樹(shù)脂的消耗量，又避免了因樹(shù)脂再生使用大量酸堿所造成的高運行成本和高污染；EDI可以對純化水中商存的低價(jià)離子，以及CO2等呈弱電性的微量成份進(jìn)行有效去除，結合相應的輔助措施，令出水達到注射用水的標準。
   另外，EDI電流密度的增加以及淡室中樹(shù)脂表面水解離不斷產(chǎn)生的H＋和OH－，可使淡室水的局部pH值發(fā)生變化，形成不利于細菌生長(cháng)的環(huán)境條件；同時(shí)，由于陰離子交換樹(shù)脂表面帶正電荷，而細菌尤其是對制藥用水影響較大的革蘭陰性菌帶負電荷，使其極易被吸附到陰離子交換樹(shù)脂表面，處于水解離最活躍的部位，從而使其生長(cháng)受到抑制甚至被殺滅，進(jìn)而大大減輕EDI產(chǎn)水受細菌內毒素污染的程度，這是EDI優(yōu)于傳統工藝的一大特點(diǎn)。
    EDI設備出水再經(jīng)過(guò)0.45um的精密過(guò)濾器后，進(jìn)入注射用水的儲罐。同時(shí)當儲罐的水位到達高水位時(shí)回流到純化水儲罐。
    EDI單元模塊外形尺寸（L*W*Hmm）：1200mm*800mm*1800mm

5.注射水儲罐
   設有液位控制，同時(shí)
    ① 采用316L不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理；
    ② 貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過(guò)濾器（呼吸器），并可以臭氧水消毒；
    ③ 能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒；
    ④ 排水閥采用不銹鋼隔膜閥；
    儲罐容積取決于實(shí)際用水工況。

6.管路及分配系統（不在設備范圍內）
    管路分配系統的水在管路中能連續循環(huán)，并能定期清潔和消毒。
    ① 采用316L不銹鋼管材內壁電拋光作鈍化處理；
    ② 管道采用熱溶式氬弧焊焊接，或者采用衛生夾頭分段連接；
    ③ 閥門(mén)采用不銹鋼或聚四氟乙烯隔膜閥，衛生夾頭連接；
    ④ 管道有一定的傾斜度，便于排除存水；
    ⑤ 管道采取循環(huán)布置，回水流入貯罐；
    ⑥ 管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度121℃；或臭氧水消毒。

7．熱交換器
    熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。其基本要求如下：
    ① 采用316L不銹鋼制；
    ② ②按衛生要求設計；
    ③ ③電拋光和鈍化處理；
    ④ 可完全排除積水。