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    • 超濾技術(shù)在制藥工業(yè)中除熱原的應用

    • 來(lái)源：公司官網(wǎng) 發(fā)布日期：2014-09-10 14:45:33 瀏覽次數：1594
    • 《膜科學(xué)與技術(shù)》1999年第19卷第3期8～12頁(yè)
      樓福樂(lè )  毛偉鋼  陸曉峰  梁國明
      （中國科學(xué)院上海原子核研究所，上海  201800）
      陸文達  黃梅菊
      （上海福達藥業(yè)有限公司，上海  201400）
       
      摘  要    介紹了熱原的本質(zhì)，它的定量表示及測定方法。隨著(zhù)膜分離技術(shù)的快速發(fā)展，采用超濾法去除注射液中的熱原已在醫藥行業(yè)實(shí)際應用。列舉了國外多項應用實(shí)例，并介紹了中國科學(xué)院上海原子核研究所生產(chǎn)的卷式超濾裝置在藥液除熱原工藝中的使用情況。
      關(guān)鍵詞    熱原  超濾  卷式超濾裝置
      分類(lèi)號    TQ028.8
       
      隨著(zhù)膜分離技術(shù)的迅速發(fā)展，在制藥工業(yè)中應用超濾膜分離工藝除去（或降低）注射用藥物（藥液）中熱原含量，使之符合藥典規定，正在日益廣泛的應用。例如日本、美國藥典允許大輸液除熱原采用反滲透和超濾單元。而國內也正在探索和尋求用國產(chǎn)超濾設備去除熱原的方法和工藝。中國科學(xué)院上海原子核研究所研制、生產(chǎn)出多種材質(zhì)和規格的超濾膜以及板框式和卷式超濾系列設備，已在許多領(lǐng)域應用，為了在制藥工業(yè)除熱原項目的推廣使用，筆者在有關(guān)文獻的調研基礎上進(jìn)行了應用試驗工作，并取得成功，從而促進(jìn)超濾法除藥液中熱原這一工藝得到應用開(kāi)發(fā)。
      1    熱原
      1．1熱原的本質(zhì)
      M.Thmas等[1]指出，熱原（Pyrogen）又稱(chēng)內毒素（Endotoxin）,產(chǎn)生于革藍氏陰性（Gram-nagative）細菌的細胞外璧，亦即細菌尸體的碎片。它是一種脂多糖物質(zhì)（Lipopoly-saccharide），簡(jiǎn)稱(chēng)LPS，其相對分子質(zhì)量從幾千到幾十萬(wàn)不等，根據產(chǎn)生它的細菌種類(lèi)而定。在水溶液中，其相對分子質(zhì)量可為幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)不等。最近已揭示了類(lèi)脂A（Lipid）也是熱原物質(zhì)，構成為危害人體的內毒素，相對分子質(zhì)量大約為2000。
      永田彥等指出[2]，發(fā)熱性物質(zhì)即熱原有兩類(lèi)：一類(lèi)是低相對分子質(zhì)量發(fā)熱物質(zhì)
      收稿日期：1998-10-12；修改稿收到日期：1998-11-23
      第一作者：男，56歲，高級工程師
      （Pyretice），另一類(lèi)是高相對分子質(zhì)量發(fā)熱物質(zhì)（Pyrogen），它們統稱(chēng)為內毒素。一般認為熱原是指細菌發(fā)熱物質(zhì)，它由革藍氏陰性細菌的細胞壁的外膜構成。更進(jìn)一步分析其主要成份是脂多糖（LPS）及類(lèi)脂A，是熱原的活性部分。它們的相對分子質(zhì)量一般為1萬(wàn)～2.5萬(wàn)，在水溶液中形成締合體，相對分子質(zhì)量可達50萬(wàn)～100萬(wàn)。這類(lèi)物質(zhì)具有耐熱性和化學(xué)穩定性，不易被除滅。
      表1  LPS加熱失活時(shí)間
      加熱溫度℃
      LPS失活時(shí)間/min
      250
      30以上
      200
      60以上
      180
      120以上
      1．2熱原的定量表示
      熱原可以用濃度來(lái)定量標度。文獻大都以每毫升克數為濃度單位，一般單位為ng/ml，即10-9g/ml，或pg/ml，即10-12g/ml。也有采用EU/ml為熱原單位。我國1998年藥典確定用EU/ml為熱原單位。兩個(gè)單位之間的換算關(guān)系比較復雜，因為來(lái)自不同種類(lèi)細菌的熱原毒性表現不盡一致。美國有關(guān)部門(mén)對大量試樣數據采用概率統計方法提出如下結果：對EC2類(lèi)細菌1ng/ml＝5EU/ml；類(lèi)細菌1ng/ml＝10EU/ml。日本藥檢部門(mén)報告對EKT類(lèi)細菌1ng/ml＝8EU/ml。
      1．3熱原的測定方法
      熱原的分析、測定方法主要有鱟試劑法和家兔法。
      1．3．1鱟試劑凝膠法
      該法是利用鱟試劑檢測供試品中或其表面可能存在的細菌內毒素濃度的一種方法[3]。目前，各國藥典收載的細菌內毒素試驗法均包含凝膠法。藥品細菌內毒素檢查是以凝膠法為基礎，通過(guò)試驗證明供試品某一濃度對凝膠法不存在干擾作用后，在供試品的有效濃度范圍內，根據供試品的內毒素限值進(jìn)行檢測的一種方法[4]。
      1．3．2家兔法
      該法則為各國藥典中規定的標準檢測方法，可簡(jiǎn)述為取3只健康家兔各注入規定量的試樣，在一天內單兔體溫上升不超過(guò)0.6℃，3兔總升溫不超過(guò)1.4℃，即被認為試驗中熱原含量合格。
      1．4熱原對人體的危害
      據文獻[2]報道，將熱原濃度為5ng/ml的試樣注入家兔體內，總量達到50ng/kg（體重）時(shí)，家兔體溫上升值達0.6℃。人體感染發(fā)熱的靈敏度是家兔的3倍。如有微量熱原混入藥劑中注入人體血液系統，會(huì )導致嚴重發(fā)熱，甚至引起死亡。因此，盡可能降低藥液中熱原的含量是十分必要的，特別當注射液（如大輸液）用量較大時(shí)，對熱原的濃度要求應更為嚴格。例如上海長(cháng)征制藥廠(chǎng)對大輸液的熱原合格指標控制值為0.25EU/ml。
      2    超濾膜分離法去除藥液中熱原
      注射用藥液（或注射用水）除熱原，使之符合藥典的檢測規定，是醫藥工業(yè)中的基本生產(chǎn)環(huán)節。目前，一般介紹除熱原的方法有以下3類(lèi)：
      ⑴蒸餾法生產(chǎn)去熱原水，作注射用水、洗滌水等，但其成本較高。
      ⑵吸附法除熱原。其中方式一是表面吸附劑吸附致熱性物質(zhì)，而讓產(chǎn)品物質(zhì)通過(guò)。方式二是吸附劑吸附產(chǎn)品物質(zhì)，讓熱原流出，再把產(chǎn)品物質(zhì)從吸附劑表面解析回收。用作吸附的物質(zhì)可以是硅泥、活性炭和離子交換樹(shù)脂等。禁止使用石棉作為吸附劑。
      ⑶膜分離法除熱原作為一種新工藝、新技術(shù)，正在制藥行業(yè)推廣應用。
      2．1超濾法除熱原
      超濾法除熱原是一種物理分離方法，選用何種規格的超濾膜為宜，首先須了解藥液中e熱原的相對分子質(zhì)量大小、性質(zhì)以及濃度。
      文獻[1]提出，由于脂多糖的終端結構類(lèi)脂A具有較小的相對分子質(zhì)量，因此需選用切割相對分子質(zhì)量小于5000相對分子質(zhì)量的超濾膜。如果選用截留相對分子質(zhì)量為1萬(wàn)至20萬(wàn)的超濾膜，除去相對分子質(zhì)量為幾萬(wàn)到幾百萬(wàn)的熱原，則應再使用熱原吸附劑除去小相對分子質(zhì)量的熱原，包括相對分子質(zhì)量約為2000的類(lèi)脂A。這些不同規格濾膜的平均孔徑為2nm到0.1μm
      稻見(jiàn)良秋等報道[5]，用超濾法除熱原，必須采用孔徑為1nm的超濾膜，截留相對分子質(zhì)量6000左右。但產(chǎn)量低，處理量大時(shí)，設備大型，壓力要求也較高。其次，采用截留相對分子質(zhì)量規格為5000或10000的超濾膜除熱原，對部分含有較大相對分子質(zhì)量成份的藥液是不合適的。因為，在除去熱原的同時(shí)會(huì )把藥液中的有效成分阻留與吸附，使產(chǎn)品得率大受影響。因此，也有選用10萬(wàn)至30萬(wàn)截留相對分子質(zhì)量的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)后（產(chǎn)品物質(zhì)基本上通過(guò)濾膜），再采用熱原吸附劑除去余下部分熱原，使得產(chǎn)品收得率既高，去除熱原效果又好。為了提高產(chǎn)量，采用聚酰胺（尼龍）為原料制成的微孔濾膜，過(guò)濾熱原濃度為20ng/ml的自來(lái)水，由于材質(zhì)具有特異的吸附熱原的特性，過(guò)濾后的水質(zhì)符合藥典規定，其產(chǎn)量高達2000L/（m2·h）。
      K.Mueeller報道[6]，除熱原用超濾膜的截留相對分子質(zhì)量規格是6000。
      永田彥在其專(zhuān)利[2]中稱(chēng)，一般的注射液，為除去低相對分子質(zhì)量發(fā)熱物質(zhì)，采用截留相對分子質(zhì)量1萬(wàn)的超濾膜。
      田原修等[7]采用截留相對分子質(zhì)量為1萬(wàn)的超濾膜，平板式裝置，除去乳酸鈉中的熱原。
      橋本雅文[8]指出，一般從低相對分子質(zhì)量藥液中去除熱原采用截留相對分子質(zhì)量為1萬(wàn)的濾膜，包括靜脈注射液除熱原。
      M．M．Solin報道[9]，用尼龍66制成的帶電荷微孔濾膜，孔徑大小為0.1、0.2μm和0.45μm，也可用于對相對分子質(zhì)量為4萬(wàn)的葡聚糖溶液除熱原。其中0.45μm的微孔膜作預處理，0.1μm和0.2μm的微孔膜進(jìn)一步作除熱原處理。
      綜上所述，超濾膜孔徑及材質(zhì)的選擇，需視被處理藥物的相對分子質(zhì)量、特性，及藥品中熱原的含量而定，通過(guò)工藝試驗選擇最為合適的超濾膜規格及處理工藝。
      2．2超濾法除熱原的效率
      由于超濾膜的活性層很薄，用久了可能會(huì )出現針孔，降低截留率造成熱原和細菌的泄漏，另外設備結構上的不合理也可能存在衛生死角而影響濾清液的質(zhì)量，若再加上存在類(lèi)脂A的致熱物質(zhì)，因此超濾除熱原的效果往往達不到百分之百的清除，表2就文獻報道中的有關(guān)數據予以歸納。
      表2  超濾除熱原效率
      項目
      熱原濃度/（ng·ml-1）
      原液       濾清液
      去除率
      /%
      濾膜規格
      膜孔徑/μm
      截留相對分子質(zhì)量/萬(wàn)
      SOD藥液除熱原
      約1萬(wàn)
      1～10
      99.9～99.99
      —
      10
      HAS的精制
      1300
      3
      99.8
      —
      8
      乳酸鈉除熱原
      __
      __
      ＞97
      —
      1
      制備超純水
      7.1
      ＜0.1
      ＞98.6
      0.01
      —
      自來(lái)水除熱原
      20
      合格
      ～90
      0.2
      —
      藥液
      500
      —
      ＞97
      0.1
      —
      由表2可見(jiàn)，超濾膜對熱原的去除率較高，變化范圍較寬，高達99.99%，低為90%以上。究其原因可知，熱原是一類(lèi)形態(tài)和相對分子質(zhì)量均不確定的物質(zhì)，熱原的種類(lèi)、濃度隨藥液而異，因此熱原去除率也是個(gè)多因素決定的量。
      3    超濾除熱原國內外應用實(shí)例[10～13]
      3．1 SOD藥液除熱原[2]
      用二級處理工藝，超濾 + 吸附法，使SOD藥液的回收率、產(chǎn)量、重復性、可靠性和經(jīng)濟性方面都十分優(yōu)異。
      濾膜截留相對分子質(zhì)量為10萬(wàn)，對牛血清蛋白（相對分子質(zhì)量6.7萬(wàn)）的截留率為60～80%，二級脫熱原吸附劑經(jīng)篩選后確定，對藥液的化學(xué)組分適當調整，有利于提高收率。超濾膜的再生采用通常的1mol/L的NaOH浸泡處理，吸附劑的再生經(jīng)三步處理。SOD藥液經(jīng)家兔法檢測，呈陰性。處理結果列于表3。
      表3  超濾、吸附法除SOD藥液中熱原
       
      發(fā)熱性物質(zhì)去除方法
      熱原濃度/（ng·ml）-1
      處理前       處理后
      SOD回收率/%
      膜過(guò)濾+去熱原吸附劑處理
      約1萬(wàn)
      0.01以下
      96
      膜過(guò)濾
      約1萬(wàn)
      1～10
      98
      吸附法（比較例）
      約1萬(wàn)
      10～100
      —
      3．2治療腦血栓新藥（Prourikinase）除熱原[7]
      本藥品為治療腦血栓的特效藥，注射治療，藥品中的蛋白質(zhì)相對分子質(zhì)量約5萬(wàn)。為此而研制了截留相對分子質(zhì)量規格為30萬(wàn)的超濾膜，用作一級超濾處理。二級處理亦用脫除熱原吸附劑。處理后的主要結果見(jiàn)表4。
      表4  超濾、吸附法除Prourikinase藥液中熱原
      發(fā)熱性物質(zhì)去除方法
      內毒素濃度/（ng·ml）-1
      處理前        處理后
      藥液成分收得率
      /%
      膜過(guò)濾+去熱原吸附劑處理
      0.1～１萬(wàn)
      0.01
      ＞90
      膜過(guò)濾
      0.1～１萬(wàn)
      1～10
      98
      脫熱原吸附柱（比較例）
      0.1～１萬(wàn)
      10～100
      —
      3．3乳酸鈉除熱原[6]
      由于質(zhì)量分數為70%的乳酸鈉粘度高，采用截留相對分子質(zhì)量1萬(wàn)的濾膜過(guò)濾時(shí)通量較低。為了提高產(chǎn)量，采取對設備、管路夾套加熱的方法，使料液升溫至50～60℃，這個(gè)措施明顯地提高了處理產(chǎn)率，如圖1可見(jiàn)，58℃時(shí)的過(guò)濾速度為40℃時(shí)的2.5倍，而熱原去除率保持在97%以上。溫度超過(guò)60℃后，由于膜孔徑放大，膜的截留率下降，致使除熱原效果明顯下降。所以說(shuō)，超濾法除熱臺對不同的藥液均有一個(gè)確定工藝條件的試驗過(guò)程。
                        
             圖1  超濾產(chǎn)量與料液溫度關(guān)系
      3．4制備超純水[14]
      采用超濾組件 + 離子交換 + 離子交換纖維三級處理流程，構成小型化超純水制備裝置，滿(mǎn)足電子、醫藥、精密化學(xué)分析等部門(mén)的使用要求。其中離子交換纖維是專(zhuān)利成果。超濾膜的分離孔徑為10nm，內徑250μm，膜厚30μm，過(guò)濾面積1.6m2，裝填混合樹(shù)脂MB-2型1.8L，纖維混合體0.2L，流速50L/h，裝置體積45cm×45cm×25cm，質(zhì)量20kg，一次可制純水600L，水質(zhì)指標詳見(jiàn)表5。
      表5  超純水制備水質(zhì)一覽表
      項目
      比電阻
      /(MΩ·cm)
      鈉
      /(ng·g-1)
      二氧化硅/(ng·g-1)
      細菌/(個(gè)·ml-1)
      熱原/(ng·ml-1)
      ＞0.2μm微粒/(個(gè)·ml-1)
      有機物/(ng·g-1)
      原水
      0.01
      ＞600
      980
      0.6
      7.1
      1×105
      900
      超純水
      18
      1
      ＜5
      0.1
      ＜0.1
      15
      70
      3.5“超濾＋吸附法”工藝
      M．Thomas[1]經(jīng)過(guò)大量試驗，建立了“超濾＋吸附法”除熱原新工藝。該工藝中使用的超濾膜的截留相對分子質(zhì)量為1萬(wàn)～20萬(wàn)，膜的平均孔徑為0.002～0.1μm，通常為3～20nm，這種膜具有較大的空隙和較高的通量，可去除相對分子質(zhì)量數萬(wàn)至幾百萬(wàn)的熱原，然后用除熱原吸附劑除去相對分子質(zhì)量幾萬(wàn)以下的熱原以及相對分子質(zhì)量大約為2000的類(lèi)脂A物質(zhì)。該工藝在超濾膜使用較長(cháng)時(shí)間截留率降低后，熱原也可以被吸附劑除去，并且相對分子質(zhì)量為2000的類(lèi)脂A也能有效去除。該工藝可以使醫藥的有效成分很容易地透過(guò)膜，從而提高藥品的收得率。
      該工藝使用的超濾膜材質(zhì)有聚砜、聚丙烯腈、聚酰胺等，設備形式可以為中空纖維、卷式、折疊式或板框式等。這些不同形式的設備各具有特點(diǎn)，其中由卷式超濾組件構成的設備膜面積大，濾膜更換方便，但對原液的預處理要求較高。中空纖維超濾組件的濾膜裝填密度高，泵容量小，但不能單獨換膜，對原液預處理要求高。板框式超濾設備原液預處理容易，濾膜可單張更換，單設備體積較大，預清洗有一定難度。
      該工藝采用多種材質(zhì)與型號的吸附劑。對原液中的熱原濃度要求低于104ng/ml為宜。
      該工藝的應用實(shí)例包括制備酶制劑，合成蛋白質(zhì)、肽、荷爾蒙和多糖物質(zhì)的藥類(lèi)，大輸液如葡聚糖輸液、果糖輸液、葡萄糖輸液等。檸檬酸鈉注射液的生產(chǎn)也可采用本項工藝。
      應用實(shí)例，人體血清蛋白（HSA）的精制，先用截留相對分子質(zhì)量為10萬(wàn)的中空纖維超濾膜組件過(guò)濾，再流經(jīng)裝有吸附劑的吸附柱。HAS的質(zhì)量分數從5%降至3.2%或3%，熱原則從1300ng/ml分別降至3ng/ml和0.016ng/ml。產(chǎn)品的回收率為60%，超濾熱原的去除率為99.8%，全工藝為99.998%。
      4    上海原子核研究所超濾除熱原應用實(shí)例
      4．1硫酸（雙慶）鏈霉素藥除熱原試驗
      上海第四制藥股份有限公司采用卷式超濾器小裝置，配以2萬(wàn)截留相對分子質(zhì)量的膜柱，進(jìn)行了硫酸（雙慶）鏈霉素藥除熱原試驗，除熱原效果如表6所示。
      表6  家兔法測試熱原結果
      試驗
      序號
      家 兔 測 試 升 溫 /℃
      處     理      前      處     理      后
      Ⅰ     Ⅱ      Ⅲ      Ⅰ     Ⅱ      Ⅲ
      藥劑
      回收率
      /%
      1
      1.00
      1.05
      0.70
      0.35
      0.30
      0.25
      94.0
      2
      0.60
      1.75
      0.95
      0.40
      0.25
      0.15
      92.3
      3
      0.80
      0.60
      1.30
      0.40
      0.25
      0.20
      97.1
      4
      1.20
      1.30
      0.80
      0.25
      0.25
      0.20
      94.9
          試驗結果表明，采用超濾法代替傳統的活性炭吸附熱原，對硫酸（雙慶）鏈霉素生產(chǎn)是可行的。
      4．2中藥制劑黃芪注射液的除熱原超濾
      上海福達制藥有限公司HPL型板框式超濾器，配備1萬(wàn)截留相對分子質(zhì)量的PES膜，進(jìn)行中藥制劑黃芪注射液的除熱原超濾，再經(jīng)適量活性炭吸附，使成品熱原合格率（無(wú)論經(jīng)鱟試劑凝膠法還是家兔法檢測）從原來(lái)經(jīng)常波動(dòng)到目前100%合格。由于中藥液有效成分，如黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)、總甙類(lèi)等成分，其相對分子質(zhì)量都在1000以下。因此，中藥制劑尤其是注射劑使用超濾除熱原除菌是最合適的，可以使產(chǎn)品達到靜脈注射劑的質(zhì)量標準。
      4．3氨基酸產(chǎn)品的除熱原試驗
      與上海天廚味精廠(chǎng)合作進(jìn)行了超濾法氨基酸產(chǎn)品的除熱原試驗。試驗按實(shí)際生產(chǎn)的八分之一（500L）進(jìn)行，采用HW型卷式超濾器和截留相對分子質(zhì)量1萬(wàn)的SPES型超濾膜，在運行壓力、流量、溫度和濃縮倍數對產(chǎn)量的影響試驗工作基礎上，以最佳運行參數進(jìn)行除熱原試驗，取得了良好效果，結果見(jiàn)表7。在中試取得成功的基礎上，該廠(chǎng)裝配了上海原子核所生產(chǎn)HW4-2型卷式超濾器（有效膜面積48m2），已投入生產(chǎn)，運行一年多來(lái)，情況很好。
      表7  氨基酸除熱原試驗結果
      試驗
      日期
      樣品名稱(chēng)
      樣品稀
      釋倍數
      鱟試劑法
      測試結果
      家兔法
      測試結果
      05-28
      丙氨酸原液
      丙氨酸超濾透過(guò)液
      5
      陽(yáng)性
      陰性
       
      合格
      05-29
      谷氨酸原液
      谷氨酸超濾透過(guò)液
      5
      陽(yáng)性
      陰性
       
      合格
      06-21
      谷氨酸原液
      谷氨酸超濾透過(guò)液
      5
      陽(yáng)性
      陰性
      不合格
      合格
      06-22
      賴(lài)氨酸原液
      谷氨酸超濾透過(guò)液
      5
      陽(yáng)性
      陰性
       
      合格
      07-16
      丙氨酸原液
      丙氨酸超濾透過(guò)液（第1min）
      丙氨酸超濾透過(guò)液（第40min）
      丙氨酸超濾透過(guò)液（第67min）
      丙氨酸超濾透過(guò)液（第110min）
      5
      陽(yáng)性
      陰性
      陰性
      陰性
      陰性
       
      膜分離技術(shù)，尤其是超濾技術(shù)已被國際上公認為20世紀末至21世紀中期最有發(fā)展前途的一項重大生產(chǎn)技術(shù)，目前不僅只是研究、研制，同時(shí)已在各個(gè)領(lǐng)域尤其是制藥工業(yè)中正在興起應用的高潮。原子核所生產(chǎn)的和正在研制的各種規格的超濾、鈉濾膜，HW型卷式和HP型板框式超濾器，將盡可能地滿(mǎn)足各個(gè)領(lǐng)域的需求，使我國的膜分離技術(shù)趕上和達到國際水平。
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      Application of ultrafiltration technology to eliminating pyrogen in pharmaceutical industry
      Lou Fule,Mao Weigang,Lu Xiaofeng,Liang Guoming
      (Shanghai Institute of Nuclear Research,Academia Sinica,Shanghai  201800)
      Lu Wenda,Huang Meiju
      (Shanghai Forward Pharmaceutical Co.Ltd,Shanghai  201400)
      Abstract    The essence, quantification units and measure methods of pyrogen are introduced in this paper. With the development of membrane separation technology, ultrafiltration technology can be used to eliminate pyrogen of injection medicine. In this paper, many practical applications in this field are described. The results of eliminating pyrogen of injection medicine by spring wound ultrafiltration device which is produced by Shanghai Institute of Nuclear Research are commented.
      Key word    pyrogen ultrafiltration spring wound ultrafiltration device

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